EPI-PHARE-onderzoek: prof. Rentier geeft uitleg

De EPI-PHARE/JAMA Network Open^[1]-studie concludeert dat het risico op „sterfte door alle oorzaken“ en op Covid-19 afneemt bij mensen van 18 tot 59 jaar die met een mRNA-vaccin zijn ingeënt. De opzet van de studie bevat echter vanaf het begin verschillende belangrijke vertekeningen, waardoor niet kan worden geconcludeerd dat er "geen langetermijnrisico" is, laat staan dat er sprake is van een algemeen beschermend effect op de sterfte.

De studie had betrekking op een cohort van 28,6 miljoen mensen van 18 tot 59 jaar die op 01/11/2021, waarvan 22,7 miljoen met mRNA waren gevaccineerd tussen 1 mei 2021 en 31 oktober 2021 (79,4%) en 5,9 miljoen niet-gevaccineerd waren (20,6%).

De follow-up duurt gemiddeld 45 maanden, maar er is sprake van een verrassende maatregel: deze is pas 6 maanden na de vaccinatiedatum (of een toegewezen datum voor de niet-gevaccineerden) begonnen, onder het voorwendsel om ‘de onsterfelijke tijd’ te vermijden.

Onsterfelijke tijd: follow-upperiode waarin, door de opzet van het onderzoeksprotocol, een persoon de onderzochte gebeurtenis (bijvoorbeeld "overlijden bij gevaccineerden") nog niet kan kennen, wat de vergelijking tussen de groepen vertekent. "Het vermijden van de onsterfelijke tijd" houdt in dat het begin van de follow-up en de blootstelling zo worden gedefinieerd dat geen enkele groep kunstmatig profiteert van een periode waarin de gebeurtenis per definitie niet kan plaatsvinden. Dit houdt uiteraard in dat er bij voorbaat definitief wordt besloten dat een overlijden in de eerste 6 maanden na de vaccinatie absoluut niet aan het vaccin kan worden toegeschreven.]

Cox-modellen werden gewogen op basis van een propensity score, waarbij rekening werd gehouden met sociaal-demografische kenmerken en 41 bekende comorbiditeiten.

In de biostatistiek is een propensity score de waarschijnlijkheid dat een persoon een behandeling krijgt (of eraan wordt blootgesteld), rekening houdend met zijn waargenomen kenmerken. Met andere woorden, het is een functie van de basisvariabelen (leeftijd, geslacht, comorbiditeiten, risicofactoren, enz.) die in één getal tussen 0 en 1 de "neiging" van deze persoon samenvat om in de behandelde groep te zitten in plaats van in de controlegroep. De propensity score wordt voornamelijk gebruikt in observationele studies om selectiebias te verminderen en zo dicht mogelijk bij de situatie van een gerandomiseerde studie te komen. Door de proefpersonen op basis van deze score te matchen, te wegen of te stratificeren, probeert men de verdelingen van de covariabelen tussen de behandelde en onbehandelde groepen vergelijkbaar te maken, zodat het waargenomen verschil in uitkomst op een geloofwaardigere manier kan worden geïnterpreteerd als een causaal effect van de behandeling. De causale interpretatie van analyses op basis van de propensity score berust met name op de hypothese van conditionele onafhankelijkheid: eenmaal geconditioneerd op de covariabelen die in de score zijn opgenomen, wordt de toewijzing van de behandeling verondersteld 'negeerbaar' te zijn (geen andere niet-gemeten verstorende factoren). Er is ook een bevredigende gemeenschappelijke basis nodig (overlapping van de scores tussen groepen), zodat elke behandelde proefpersoon vergelijkbare controlegroepen heeft en omgekeerd.

Het artikel geeft geen voldoende gedetailleerde beschrijving van de propensity score: noch de keuze van de covariabelen, noch de kwaliteit en de granulariteit van de codering, noch de resterende onevenwichtigheden, noch de evenwichtsdiagnoses na matching of we^[2]ging.

Zonder deze elementen (bijvoorbeeld gestandaardiseerde gemiddelde verschillen, variantieverhoudingen, dichtheidsgrafieken) is het niet mogelijk te beoordelen in hoeverre de vergeleken groepen werkelijk in evenwicht zijn wat betreft de gemeten factoren.

Welke conclusie trekken de auteurs?

De auteurs concluderen dat, in hun nationale cohort van Fransen van 18–59 jaar, mensen die ten minste één dosis mRNA-vaccin tegen Covid-19 hebben gekregen een lager risico op overlijden hebben, zowel door alle oorzaken als door ernstige Covid-19, dan mensen die tijdens de onderzochte periode niet zijn gevaccineerd.

• Ze melden een afname van 74% in het risico op overlijden door ernstige Covid-19 met ziekenhuisopname bij de gevaccineerden en van 25% in het risico op sterfte door alle oorzaken samen bij een follow-up tot 4 jaar, na correctie voor de propensity score.

• Ze geven aan dat er een lager risico op overlijden is in de gevaccineerde groep "ongeacht de oorzaak van overlijden", ook na uitsluiting van sterfgevallen als gevolg van ernstige Covid-19.

• De auteurs stellen dat deze resultaten "een verhoogd risico op sterfte door alle oorzaken na 4 jaar uitsluiten" bij mensen in deze leeftijdsgroep die met mRNA tegen Covid-19 zijn gevaccineerd. Ze concluderen dat hun studie het "veiligheidsprofiel" op lange termijn van de veelgebruikte mRNA-vaccins versterkt, en dat vaccinatie niet gepaard gaat met een verhoogde sterfte binnen deze cohort.

In dit onderzoek zijn onmiddellijk belangrijke structurele vertekeningen waarneembaar

1. De selectie van niet-gevaccineerden en de "healthy vaccinee bias".

• De niet-gevaccineerden in Frankrijk vormden in het najaar van 2021 een zeer heterogene subgroep: er is een te verwachten oververtegenwoordiging van mensen in kwetsbare situaties, niet-geregistreerde migranten, mensen die geen zorg meer ontvangen of lijden aan ernstige psychiatrische stoornissen, onbehandelde aandoeningen, enz., die vaak slecht of te laat zijn geregistreerd in het Nationaal Gezondheidsgegevenssysteem (SNDS).
• De neigingsscore corrigeert alleen voor de waarneembare en correct gecodeerde variabelen (41 gemelde comorbiditeiten), waardoor een potentieel enorm "verwarringresidu" intact blijft, ten nadele van de niet-gevaccineerden.
• Het feit dat er een 'voordeel' wordt gevonden bij vrijwel alle doodsoorzaken, inclusief die welke a priori geen aannemelijk verband met vaccinatie hebben (ongevallen, bepaalde vormen van vroege kanker, gewelddadige sterfgevallen), duidt typisch op een selectiebias van het type 'healthy vaccinee' in plaats van op een algemeen biologisch effect.

2. Start van de follow-up na 6 maanden

• De follow-up begon pas 6 maanden na de vaccinatie onder het voorwendsel om een klassieke 'immortal time'-vertekening te vermijden (zie hierboven). Dit leidt er echter toe dat alle vroege sterfgevallen uit de hoofdanalyse worden uitgesloten, terwijl juist daar schadelijke effecten na vaccinatie (hart- en vaatziekten, myocarditis, hartritmestoornissen, enz.) zich zouden kunnen concentreren.
• Deze sterfgevallen die zich binnen 6 maanden na vaccinatie voordoen, worden in een afzonderlijke substudie geanalyseerd en staan dus los van de risicoschatting over 4 jaar; de "afwezigheid van een overschot na 4 jaar" zegt dus niets over het acute of subacute risicovenster, maar telt alleen op wat er na 6 maanden gebeurt.

3. Verandering in vaccinatiestatus

• Het is voorgekomen dat niet-gevaccineerden die zich meer zorgen maakten over hun gezondheid, zich tijdens de follow-up hebben laten vaccineren. Zij zijn op de datum van vaccinatie uit de follow-up verwijderd, terwijl de gevaccineerden worden gevolgd met accumulatie van doses en boosters. Er is geen expliciete modellering van deze herhaalde blootstellingen als tijdsafhankelijke covariabelen. Dit versterkt het contrast tussen een "compliant" gevaccineerde groep en een restgroep van niet-gevaccineerden die sociaal en medisch kwetsbaarder zijn, en die niet door de propensiteitsscore wordt weergegeven.

4. Enorme resten van sociaal-economische en gedragsmatige verstoring

• EPI-PHARE herinnert er in zijn dossiers aan dat zijn studies gebaseerd zijn op het Nationaal Gezondheidsgegevenssysteem, dat veel belangrijke gezondheidsdeterminanten (inkomen, opleiding, isolatie, woonomstandigheden, levensgewoonten, beroepsmatige blootstelling, enz.) slechts onvolledig weergeeft. Al deze variabelen zijn echter sterk gecorreleerd met zowel de keuze voor vaccinatie als het risico op sterfte door alle oorzaken.
• Het feit dat vaccinatie de sterfte door bijna alle oorzaken lijkt te verminderen, is in overeenstemming met een gedrags- en/of sociaal-economische gradiënt die absoluut niet wordt gemeten, en niet met een universeel farmacologisch effect.

5. Beperkte informatie over de gedetailleerde doodsoorzaken en de totale oversterfte

• De gedetailleerde analyse van de doodsoorzaken is slechts beschikbaar tot eind 2023, terwijl de follow-up van de vitale status loopt tot maart 2025; dit maakt het onmogelijk om de profielen per doodsoorzaak over de gehele periode van vier jaar te beoordelen.
• De studie doet geen uitspraken over de totale oversterfte onder de Franse bevolking in de periode 2021–2023 (alle oorzaken, alle leeftijden) en over het verband daarvan met het vaccinatieschema, wat de kern vormt van het wetenschappelijke debat over indirecte of uitgestelde effecten.

6. Overdreven interpretatie door de media en de politiek

• Verschillende persartikelen en officiële verklaringen presenteren deze resultaten als "een einde makend aan de twijfels over de langetermijnrisico's" of "het ontbreken van gevaar aantoonend", terwijl de studie zich beperkt tot sterfte door alle oorzaken in een Franse cohort van 18- tot 59-jarigen, met de hierboven genoemde vertekeningen.
• De sprong van "geen toename vastgesteld" naar "langetermijnveiligheid aangetoond" is een ongerechtvaardigde logische sprong, aangezien het om één enkel observationeel onderzoek gaat, ook al is het zeer omvangrijk, vooral gezien de zeer waarschijnlijke resterende verstorende factoren.

Wat is "sterfte door alle oorzaken"? Sterfte door alle oorzaken (in het Engels all-cause mortality) verwijst naar het totale aantal sterfgevallen in een bepaalde populatie gedurende een bepaalde periode, ongeacht de doodsoorzaak. Het is een epidemiologische maatstaf die elk sterfgeval telt, of het nu te wijten is aan een infectieziekte, kanker, een ongeval, een hartaanval, zelfmoord of een andere oorzaak. Als er bijvoorbeeld in een regio met 100.000 inwoners 1.200 sterfgevallen worden geregistreerd in een jaar, ongeacht de reden (COVID-19, griep, hartaanval, auto-ongeluk, enz.), dan is het sterftecijfer voor alle oorzaken voor dat jaar 1.200 sterfgevallen of 12 sterfgevallen per 1.000 inwoners. De sterfte aan alle oorzaken wordt beschouwd als een robuuste epidemiologische indicator, omdat deze niet afhankelijk is van de nauwkeurigheid van overlijdensakten of medische diagnoses. Het voorkomt vertekeningen die verband houden met de onjuiste toeschrijving van de doodsoorzaak, onderrapportage (niet-opgemerkte of verkeerd toegeschreven sterfgevallen), veranderingen in registratiecriteria in de loop van de tijd en concurrentie tussen oorzaken wanneer er meerdere ziekten heersen. Door de totale sterfte te analyseren, kan de algemene impact van een interventie of een volksgezondheidsgebeurtenis op het totale aantal sterfgevallen worden vastgesteld, zonder te verdwalen in de details van specifieke oorzaken. Dit is met name relevant tijdens een pandemie of een vaccinatiecampagne: zelfs als het aantal sterfgevallen als gevolg van een bepaalde ziekte wordt teruggedrongen, moet men controleren of de sterfte door alle oorzaken niet toeneemt (dat wil zeggen dat men de ene doodsoorzaak niet vervangt door een andere, of dat men geen extra sterfte veroorzaakt via andere mechanismen). In de huidige context van postmarketingbewaking (geneesmiddelenbewaking) is de sterfte door alle oorzaken een cruciaal evaluatiecriterium.  Een vaccin dat effectief is in het verminderen van sterfte door een bepaalde ziekte, mag het risico op sterfte door andere oorzaken niet verhogen. Daarom onderzoeken volksgezondheidsinstanties deze indicator. In de EPI-PHARE-studie roept de analyse van de sterfte door alle oorzaken naar vaccinatiestatus de volgende vraag op: "Verschilt het sterfteprofiel (alle oorzaken samen) systematisch tussen gevaccineerde en niet-gevaccineerde personen?". Dit houdt in dat de auteurs willen vaststellen of, op globaal niveau en niet alleen voor COVID-sterfgevallen, de twee bevolkingsgroepen vergelijkbare sterftepatronen vertonen. Een significant hoger sterftecijfer door alle oorzaken in één groep zou vragen oproepen over de mogelijke oorzaken – of deze nu verband houden met het vaccin, de verschillende samenstelling van de groepen (selectiebias), verschillen in onderliggende risicofactoren of andere epidemiologische factoren. Hoewel de auteurs in het technische rapport vermelden dat het om een observationeel onderzoek gaat dat geen causaliteit aantoont, gaat deze nuance verloren in de persberichten en de berichtgeving in de media. Het publiek en beleidsmakers onthouden de vereenvoudigde boodschap: "vaccins verlagen de sterfte door alle oorzaken", zonder te begrijpen dat dit verband waarschijnlijk vertekend is.

 

Er ontbreekt dus een gedetailleerde methodologische analyse van de propensity score (meegenomen variabelen, kwaliteit van de codering, resterende onevenwichtigheden, kalibratiediagnoses).

Er is geen discussie geweest over de niet-gemeten sociaal-economische en gedragsbepalende factoren, op basis van de literatuur over de "healthy vaccinee/user bias" in observationele vaccinonderzoeken.

Ten slotte ontbreekt een vergelijkende analyse met andere bronnen over de oversterfte in Europa na 2021, met name die welke gestratificeerd zijn naar vaccinatiestatus of campagneperiode, om aan te tonen dat het beeld genuanceerder is.

Samenvatting

De studie laat niet toe een verhoogd risico op overlijden binnen 0–6 maanden uit te sluiten, noch uitsluitsel te geven over zeldzame specifieke risico's (cardiovasculair, auto-immuun), waarvoor specifieke en krachtigere protocollen nodig zouden zijn.

Evenmin kan worden geconcludeerd dat er voor alle leeftijdsgroepen geen enkel langetermijnrisico bestaat, noch kan worden geëxtrapoleerd buiten de Franse context en de vaccinatiecampagnes van 2021 (verschillende varianten, verschillende schema's, verschillende epidemische druk).

Het biedt geen voldoende gedetailleerde beschrijving van de propensity score: keuze van covariabelen, kwaliteit en granulariteit van de codering, resterende onevenwichtigheden, noch diagnoses van evenwicht na matching of weging. Zonder deze elementen (bijvoorbeeld gestandaardiseerde gemiddelde verschillen, variantieverhoudingen, dichtheidsgrafieken) is het moeilijk te beoordelen in hoeverre de vergeleken groepen werkelijk evenwichtig zijn wat betreft de gemeten factoren.

Er wordt niet ingegaan op de niet-gemeten sociaal-economische en gedragsbepalende factoren, terwijl uit de literatuur blijkt dat mensen die zich laten vaccineren vaak gezonder zijn, zich beter aan de voorschriften houden en beter in de samenleving geïntegreerd zijn ("healthy vaccinee/user bias"). Het ontbreken van een analyse van deze selectiebias en van preventief gedrag in verband met de vaccinatiestatus laat de mogelijkheid open dat de veiligheid of de schijnbare voordelen van het vaccin worden overschat.

^[7]Ten slotte plaatst de studie haar resultaten niet in perspectief met ander onderzoek naar de oversterfte in Europa na 2021, met name studies die stratificeert naar vaccinatiestatus of naar fasen van de vaccinatiecamp^[6][5][4][3]agne. Een systematische vergelijkende analyse van deze tijdreeksen en deze stratificaties zou nodig zijn om aan te tonen dat het totaalbeeld genuanceerder is dan wat de studie op zichzelf suggereert.

Prof. Bernard Rentier

[1] mRNA-vaccinatie tegen COVID-19 en sterfte door alle oorzaken

[2] Balance diagnostics after propensity score matching - PMC

[3] Europese oversterfte na COVID-vaccinatie Patrick E. Meyer, uittreksel uit de versie van 18 februari 2024 ingediend bij

[4] Sterfte door alle oorzaken volgens COVID-19-vaccinatiestatus: een analyse van openbare gegevens van het Britse Office for National Statistics - PubMed 

[5] Inzicht in de oversterfte in Europa tijdens de COVID-19-pandemie - The Lancet Regional Health

[6] Overtollige sterfte in landen in de westerse wereld sinds de COVID-19-pandemie: schattingen van ‘Our World in Data’ van januari 2020 tot december 2022 | BMJ Public Health

[7] Aanhoudende bovenmatige sterfte door alle oorzaken na COVID-19 in 21 landen: een ecologisch onderzoek | International Journal of Epidemiology | Oxford Academic