EPI-PHARE-Studie: Prof. Rentier gibt Aufschluss

Die EPI-PHARE/JAMA Network Open^[1]-Studie kommt zu dem Schluss, dass bei mit mRNA geimpften Personen im Alter von 18 bis 59 Jahren sowohl das Risiko der „Gesamtmortalität“ als auch das Covid-Risiko sinkt. Allerdings führt ihr Studiendesign von vornherein zu mehreren erheblichen Verzerrungen, die es unmöglich machen, auf eine „Langzeitrisikofreiheit“ zu schließen, geschweige denn auf eine allgemeine schützende Wirkung auf die Sterblichkeit.

Die Studie umfasste eine Kohorte von 28,6 Millionen Personen im Alter von 18 bis 59 Jahren, die am 01.11.2021, darunter 22,7 Millionen, die zwischen dem 01.05.2021 und dem 31.10.2021 mit einem mRNA-Impfstoff geimpft wurden (79,4 %), und 5,9 Millionen Ungeimpfte (20,6 %).

Die Nachbeobachtungszeit beträgt im Durchschnitt 45 Monate, unterliegt jedoch einer überraschenden Maßnahme: Sie begann erst 6 Monate nach dem Impftermin (oder einem den Ungeimpften zugewiesenen Datum), unter dem Vorwand, „die unsterbliche Zeit“ zu vermeiden.

Unsterbliche Zeit: Beobachtungszeitraum, in dem eine Person aufgrund der Ausgestaltung des Studienprotokolls das untersuchte Ereignis (z. B. „Tod bei den Geimpften“) noch nicht erfahren kann, was den Vergleich zwischen den Gruppen verfälscht. „Die Vermeidung der ‚unsterblichen Zeit‘“ besteht darin, den Beginn der Nachbeobachtung und die Exposition so zu definieren, dass keine Gruppe künstlich von einem Zeitraum profitiert, in dem das Ereignis per Definition nicht eintreten kann. Dies bedeutet natürlich, dass von vornherein kategorisch festgelegt wird, dass ein Todesfall in den ersten 6 Monaten nach der Impfstoffverabreichung keinesfalls auf diesen zurückgeführt werden darf.]

Cox-Modelle wurden anhand eines Propensity-Score gewichtet, der soziodemografische Merkmale und 41 bekannte Komorbiditäten einbezog.

In der Biostatistik ist ein Propensity Score die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person eine Behandlung erhält (oder einer Exposition ausgesetzt ist), unter Berücksichtigung ihrer beobachteten Merkmale. Mit anderen Worten: Es handelt sich um eine Funktion der Basisvariablen (Alter, Geschlecht, Begleiterkrankungen, Risikofaktoren usw.), die in einer einzigen Zahl zwischen 0 und 1 die „Neigung“ dieser Person zusammenfasst, eher in der behandelten Gruppe als in der Kontrollgruppe zu sein. Der Propensity Score wird hauptsächlich in Beobachtungsstudien verwendet, um den Selektionsbias zu verringern und sich so weit wie möglich der Situation einer randomisierten Studie anzunähern. Durch das Matching, Gewichten oder Stratifizieren der Probanden anhand dieses Scores wird versucht, die Verteilungen der Kovariablen zwischen der behandelten und der unbehandelten Gruppe vergleichbar zu machen, sodass der beobachtete Unterschied im Ergebnis glaubwürdiger als kausaler Effekt der Behandlung interpretiert werden kann. Die kausale Interpretation von Analysen auf Basis des Propensity-Scores beruht insbesondere auf der Hypothese der bedingten Unabhängigkeit: Sobald die im Score enthaltenen Kovariablen berücksichtigt sind, wird die Behandlungszuordnung als „ignorierbar“ angenommen (keine weiteren ungemessenen Störfaktoren). Zudem ist eine zufriedenstellende gemeinsame Basis erforderlich (Überlappung der Scores zwischen den Gruppen), damit jede behandelte Person über vergleichbare Kontrollpersonen verfügt und umgekehrt.

Der Artikel liefert keine ausreichend detaillierte Beschreibung des Propensity-Scores: weder die Auswahl der Kovariablen, noch die Qualität und Granularität der Kodierung, noch die verbleibenden Ungleichgewichte, noch die Diagnosen der Ausgewogenheit nach Paarung oder Gew^[2]ichtung.

Ohne diese Elemente (z. B. standardisierte Mittelwertdifferenzen, Varianzverhältnisse, Dichtekurven) ist es nicht möglich zu beurteilen, inwieweit die verglichenen Gruppen hinsichtlich der gemessenen Faktoren tatsächlich ausgeglichen sind.

Zu welchem Schluss kommen die Autoren?

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass in ihrer nationalen Kohorte von Franzosen im Alter von 18 bis 59 Jahren Personen, die mindestens eine Dosis eines mRNA-Impfstoffs gegen Covid-19 erhalten haben, ein geringeres Sterberisiko aufweisen, sowohl für alle Ursachen als auch für schweren Covid-19-Verlauf, als Personen, die während des Untersuchungszeitraums ungeimpft blieben.

• Sie berichten von einer Verringerung des Risikos für einen Tod durch schweres Covid-19 mit Krankenhausaufenthalt um 74 % bei den Geimpften und einer Verringerung des Risikos für die Gesamtmortalität um 25 % bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 4 Jahren, nach Adjustierung mittels Propensity Score.

• Sie weisen darauf hin, dass in der geimpften Gruppe „unabhängig von der betrachteten Todesursache“ ein geringeres Sterberisiko festgestellt wurde, auch nach Ausschluss der Todesfälle aufgrund schwerer Covid-19-Verläufe.

• Die Autoren stellen fest, dass diese Ergebnisse „ein erhöhtes Risiko für die Gesamtmortalität nach 4 Jahren ausschließen“ bei Personen dieser Altersgruppe, die mit einer mRNA-Impfung gegen Covid-19 geimpft wurden. Sie leiten daraus ab, dass ihre Studie das langfristige „Sicherheitsprofil“ der weit verbreiteten mRNA-Impfstoffe untermauert und dass die Impfung in dieser Kohorte nicht mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergeht.

In dieser Arbeit lassen sich sofort erhebliche strukturelle Verzerrungen erkennen

1. Die Auswahl der Ungeimpften und der „Healthy-Vaccinee-Bias“.

• Die Ungeimpften in Frankreich im Herbst 2021 bildeten eine sehr heterogene Untergruppe: darin findet sich eine erwartete Überrepräsentation von Menschen in prekären Lebensverhältnissen, nicht registrierten Migranten, Menschen mit unterbrochener medizinischer Versorgung oder schweren psychiatrischen Störungen, unbehandelten Erkrankungen usw., die oft nur unzureichend oder verspätet im Nationalen Gesundheitsdatensystem (SNDS) erfasst wurden.
• Der Propensity Score berücksichtigt nur die beobachtbaren und korrekt kodierten Variablen (41 gemeldete Komorbiditäten), wodurch ein potenziell massiver „Verzerrungsrest“ zugunsten der Ungeimpften unberücksichtigt bleibt.
• Die Tatsache, dass bei fast allen Todesursachen ein „Nutzen“ festgestellt wird, einschließlich solcher, die a priori keinen plausiblen Zusammenhang mit der Impfung (Unfälle, bestimmte Krebserkrankungen im frühen Stadium, gewaltsame Todesfälle), deutet typischerweise eher auf einen Selektionsbias vom Typ „healthy vaccinee“ hin als auf einen allgemeinen biologischen Effekt.

2. Beginn der Nachbeobachtung nach 6 Monaten

• Die Nachbeobachtung begann erst 6 Monate nach der Impfung unter dem Vorwand, eine klassische „Immortalitätsverzerrung“ zu vermeiden (siehe oben). Dies führt jedoch dazu, dass alle frühen Todesfälle aus der Hauptanalyse ausgeschlossen werden, obwohl sich gerade dort schädliche Post-Impf-Effekte (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Myokarditis, Arrhythmien usw.) konzentrieren könnten.
• Diese Todesfälle, die innerhalb von 6 Monaten nach der Impfung auftreten, werden in einer separaten Teilstudie analysiert und sind somit von der 4-Jahres-Risikoeinschätzung abgekoppelt; Das „Fehlen eines Überschusses nach 4 Jahren“ sagt daher nichts über das akute oder subakute Risikofenster aus, sondern fasst lediglich die Ereignisse zusammen, die nach mehr als 6 Monaten auftreten.

3. Änderung des Impfstatus

• Es kam vor, dass sich nicht geimpfte Personen, die sich mehr um ihre Gesundheit sorgten, während der Nachbeobachtungszeit impfen ließen. Sie wurden zum Zeitpunkt der Impfung aus der Nachbeobachtung ausgeschlossen, während die Geimpften weiterhin mit kumulierten Dosen und Auffrischungsimpfungen nachbeobachtet wurden. Es gibt keine explizite Modellierung dieser wiederholten Expositionen als zeitabhängige Kovariablen. Dies verstärkt den Kontrast zwischen einer „konformen“ geimpften Gruppe und einem Restbestand an sozial und medizinisch schwächeren Ungeimpften, der vom Propensity Score nicht erfasst wird.

4. Massive Verzerrungen durch sozioökonomische und verhaltensbezogene Faktoren

• EPI-PHARE weist in seinen Berichten darauf hin, dass sich seine Studien auf das Nationale Gesundheitsdatensystem stützen, das viele wichtige Gesundheitsdeterminanten (Einkommen, Bildung, Isolation, Wohnverhältnisse, Lebensgewohnheiten, berufliche Exposition usw.) nur unvollständig erfasst. All diese Variablen stehen jedoch in einem starken Zusammenhang sowohl mit der Impfentscheidung als auch mit dem Risiko der Gesamtmortalität.
• Die Tatsache, dass die Impfung die Sterblichkeit bei fast allen Ursachen zu senken scheint, ist mit einem Verhaltens- und/oder sozioökonomischen Gradienten vereinbar, der überhaupt nicht gemessen wird, und nicht mit einer universellen pharmakologischen Wirkung.

5. Begrenzte Informationen über die detaillierten Todesursachen und die Gesamtübersterblichkeit

• Eine detaillierte Analyse der Todesursachen liegt nur bis Ende 2023 vor, während die Nachverfolgung des Vitalstatus bis März 2025 reicht; dies verhindert eine Bewertung der Ursachenprofile über den gesamten Vierjahreszeitraum hinweg.
• Die Studie äußert sich nicht zur allgemeinen Übersterblichkeit der französischen Bevölkerung im Zeitraum 2021–2023 (alle Ursachen, alle Altersgruppen) und zu deren Zusammenhang mit dem Impfkalender, was im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Debatte über indirekte oder verzögerte Auswirkungen steht.

6. Übertriebene Interpretation in Medien und Politik

• Mehrere Presseartikel und institutionelle Mitteilungen stellen diese Ergebnisse so dar, als würden sie „die Zweifel an den Langzeitrisiken ausräumen“ oder „die Gefahrenlosigkeit belegen“, während sich die Studie auf die Gesamtmortalität in einer französischen Kohorte im Alter von 18 bis 59 Jahren beschränkt, mit den oben kritisierten Verzerrungen.
• Der Sprung von „kein Anstieg festgestellt“ zu „nachgewiesene langfristige Sicherheit“ ist eine ungerechtfertigte logische Verkürzung, da es sich um eine einzige, wenn auch sehr umfangreiche Beobachtungsstudie handelt, insbesondere angesichts sehr wahrscheinlicher verbleibender Verzerrungen.

Was ist die „Gesamtmortalität“? Die Gesamtmortalität (auf Englisch „all-cause mortality“) bezeichnet die Gesamtzahl der Todesfälle, die in einer bestimmten Population während eines bestimmten Zeitraums auftreten, unabhängig von der Todesursache. Es handelt sich um eine epidemiologische Kennzahl, die jeden Todesfall zählt, sei es aufgrund einer Infektionskrankheit, von Krebs, eines Unfalls, eines Herzinfarkts, eines Suizids oder einer beliebigen anderen Ursache. Wenn beispielsweise in einer Region mit 100.000 Einwohnern innerhalb eines Jahres 1.200 Todesfälle verzeichnet werden, unabhängig vom Grund (COVID-19, Grippe, Herzinfarkt, Autounfall usw.), beträgt die Gesamtsterblichkeitsrate für dieses Jahr 1.200 Todesfälle oder 12 Todesfälle pro 1.000 Einwohner. Die Gesamtmortalität gilt als robuster epidemiologischer Indikator, da sie nicht von der Genauigkeit der Sterbeurkunden oder medizinischen Diagnosen abhängt. Sie vermeidet Verzerrungen durch falsche Zuordnung der Todesursache, Untererfassung (nicht erkannte oder falsch zugeordnete Todesfälle), Änderungen der Erfassungskriterien im Laufe der Zeit sowie Konkurrenz zwischen Ursachen, wenn mehrere Krankheiten gleichzeitig zirkulieren. Die Analyse der Gesamtmortalität ermöglicht es, die Gesamtwirkung einer Maßnahme oder eines Ereignisses im Bereich der öffentlichen Gesundheit auf die Gesamtzahl der Todesfälle zu ermitteln, ohne sich in den Details spezifischer Ursachen zu verlieren. Dies ist besonders relevant bei einer Pandemie oder einer Impfkampagne: Selbst wenn man die Todesfälle aufgrund einer bestimmten Krankheit reduziert, muss sichergestellt werden, dass die Gesamtmortalität nicht erhöht wird (d. h. dass nicht eine Todesursache durch eine andere ersetzt wird oder dass durch andere Mechanismen keine übermäßige Sterblichkeit verursacht wird). Im vorliegenden Kontext der Überwachung nach der Markteinführung (Pharmakovigilanz) ist die Gesamtmortalität ein entscheidendes Bewertungskriterium.  Ein Impfstoff, der wirksam ist, um Todesfälle durch eine Zielkrankheit zu reduzieren, sollte das Risiko für Todesfälle durch andere Ursachen nicht erhöhen. Aus diesem Grund untersuchen die Gesundheitsbehörden diesen Indikator. In der EPI-PHARE-Studie wirft die Analyse der Gesamtmortalität nach Impfstatus folgende Frage auf: „Unterscheidet sich das Sterblichkeitsprofil (alle Ursachen) systematisch zwischen geimpften und ungeimpften Personen?“ Dies bedeutet, dass die Autoren untersuchen wollen, ob die beiden Bevölkerungsgruppen insgesamt – und nicht nur bei COVID-Todesfällen – vergleichbare Sterblichkeitsverläufe aufweisen. Eine signifikant höhere Gesamtmortalitätsrate in einer Gruppe würde Fragen nach den möglichen Ursachen aufwerfen – seien diese nun auf den Impfstoff, die unterschiedliche Zusammensetzung der Gruppen (Selektionsverzerrung), Unterschiede bei den zugrunde liegenden Risikofaktoren oder andere epidemiologische Faktoren zurückzuführen. Obwohl die Autoren im technischen Bericht erwähnen, dass es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, die keinen Kausalzusammenhang beweist, geht diese Nuance in den Pressemitteilungen und der Medienberichterstattung unter. Die Öffentlichkeit und die Entscheidungsträger behalten die vereinfachte Botschaft im Gedächtnis: „Impfstoffe senken die Gesamtmortalität“, ohne zu verstehen, dass dieser Zusammenhang wahrscheinlich verzerrt ist.

 

Es fehlt daher eine detaillierte methodische Analyse des Propensity-Scores (einbezogene Variablen, Qualität der Kodierung, verbleibende Ungleichgewichte, Kalibrierungsdiagnosen).

Es gab keine Erörterung der nicht gemessenen sozioökonomischen und verhaltensbezogenen Determinanten, gestützt auf die Literatur zum „Healthy-Vaccinee/User-Bias“ in beobachtenden Impfstoffstudien.

Schließlich fehlt ein Vergleich mit anderen Quellen zur Übersterblichkeit in Europa nach 2021, insbesondere solchen, die nach Impfstatus oder Impfkampagnenzeitraum stratifizieren, um zu zeigen, dass das Bild differenzierter ist.

Zusammenfassung

Die Studie lässt weder ein erhöhtes Sterberisiko innerhalb der ersten 0–6 Monate ausschließen, noch kann sie eine endgültige Aussage zu seltenen spezifischen Risiken (kardiovaskuläre, autoimmune) treffen, die spezielle und aussagekräftigere Protokolle erfordern würden.

Ebenso wenig lässt sich daraus schließen, dass für alle Altersgruppen keinerlei Langzeitrisiko besteht, oder dass die Ergebnisse über den französischen Kontext und die Impfkampagnen von 2021 hinaus verallgemeinert werden können (unterschiedliche Varianten, unterschiedliche Impfschemata, unterschiedlicher epidemischer Druck).

Sie liefert keine ausreichend detaillierte Beschreibung des Propensity-Scores: Auswahl der Kovariablen, Qualität und Granularität der Kodierung, verbleibende Ungleichgewichte sowie Diagnosen der Ausgewogenheit nach Paarung oder Gewichtung. Ohne diese Elemente (z. B. standardisierte Mittelwertdifferenzen, Varianzverhältnisse, Dichtegrafiken) ist es schwierig zu beurteilen, inwieweit die verglichenen Gruppen hinsichtlich der gemessenen Faktoren tatsächlich ausgeglichen sind.

Sie geht nicht auf die nicht gemessenen sozioökonomischen und verhaltensbezogenen Determinanten ein, obwohl die Literatur zeigt, dass Personen, die sich impfen lassen, oft gesünder, konformer und sozial besser integriert sind („healthy vaccinee/user bias“). Das Fehlen einer Analyse dieser Selektionsverzerrungen und der mit dem Impfstatus verbundenen präventiven Verhaltensweisen lässt die Möglichkeit einer Überschätzung der Sicherheit oder der scheinbaren Vorteile des Impfstoffs offen.

^[7]Schließlich stellt sie ihre Ergebnisse nicht in den Kontext anderer Arbeiten zur Übersterblichkeit in Europa nach 2021, insbesondere jener, die nach Impfstatus oder Kamp^[6][5][4][3]agnenphasen stratifizieren. Eine systematische vergleichende Untersuchung dieser Zeitreihen und dieser Stratifizierungen wäre erforderlich, um zu zeigen, dass das Gesamtbild differenzierter ist, als es die Studie allein nahelegt.

Prof. Bernard Rentier

[1] mRNA-Impfung gegen COVID-19 und Gesamtmortalität

[2] Balance diagnostics after propensity score matching – PMC

[3] Übersterblichkeit in Europa nach der COVID-19-Impfung – Patrick E. Meyer, Auszug aus der am 18. Februar 2024 eingereichten Fassung

[4] Gesamtmortalität nach COVID-19-Impfstatus: Eine Analyse der öffentlichen Daten des britischen Amtes für nationale Statistik – PubMed 

[5] Verständnis der Übersterblichkeit in Europa während der COVID-19-Pandemie – The Lancet Regional Health

[6] Übersterblichkeit in den Ländern der westlichen Welt seit der COVID-19-Pandemie: Schätzungen von „Our World in Data“ für Januar 2020 bis Dezember 2022 | BMJ Public Health

[7] Anhaltende überhöhte Gesamtmortalität nach COVID-19 in 21 Ländern: eine ökologische Untersuchung | International Journal of Epidemiology | Oxford Academic